2月25日，歐洲藥品管理局（下稱(chēng)“EMA”）已批準(zhǔn)美國(guó)Moderna公司的新冠疫苗用于6歲及以上兒童。這離EMA建議歐盟授權(quán)Moderna的新冠疫苗批準(zhǔn)僅過(guò)去了一年左右。

一般而言，兒童藥物的研發(fā)都是在成人藥的基礎(chǔ)上研究，擴(kuò)大到兒童適應(yīng)癥。有疫苗研發(fā)人員告訴記者，根據(jù)國(guó)外情況，新冠疫苗成人拓展到兒童是6個(gè)月，普通藥品2年以上較為正常。不過(guò)，由于兒童與成人的發(fā)病機(jī)制不同，有的腫瘤藥從成人擴(kuò)展到兒童適應(yīng)癥甚至需要十年之久。

受?chē)?guó)家政策的支持，近幾年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企對(duì)引進(jìn)兒童藥項(xiàng)目的熱情比往年更為高漲，部分藥企也加快了對(duì)兒童藥的布局。兆科眼科、維晟藥業(yè)、普利制藥、尖峰藥業(yè)等都在近期發(fā)布了兒童藥的研發(fā)動(dòng)態(tài)。

然而，擺在眼前的兒童缺醫(yī)少藥的現(xiàn)狀還未改變，如何讓企業(yè)有動(dòng)力投身兒童藥研發(fā)，如何構(gòu)建兒童藥的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，都將成為兒童藥研發(fā)能否持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)的關(guān)鍵。

缺醫(yī)少藥

“有人問(wèn)，近幾年，那么多創(chuàng)新藥，有一款是兒童藥嗎？”浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院血液腫瘤中心副主任王金湖在公開(kāi)分享中提出了這樣的疑問(wèn)。

拿王金湖最為熟悉的兒童腫瘤領(lǐng)域來(lái)看，用“缺醫(yī)少藥”來(lái)概括目前兒童腫瘤治療的現(xiàn)狀最貼切不過(guò)。她解釋道，兒童腫瘤不是縮小版的成人腫瘤，各有各的特點(diǎn)。全國(guó)相關(guān)專(zhuān)科醫(yī)生比熊貓還少，國(guó)內(nèi)藥物更是沒(méi)有，全球只有26個(gè)。

實(shí)際上，兒童腫瘤藥的情況極為嚴(yán)峻。全球每年被診斷出的兒童腫瘤患者中，白血病最為常見(jiàn)，約占所有病例的30%，腦和脊髓腫瘤約占25%，神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎母細(xì)胞瘤和淋巴瘤分別約占6%。據(jù)相關(guān)媒體報(bào)道，自1995年以來(lái)，在經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)的180多種癌癥藥物中，僅14種被批準(zhǔn)用于兒童患者，另有26種已在標(biāo)簽外使用（注：以許可證中未描述的方式使用），僅3種藥物被批準(zhǔn)專(zhuān)用于兒童。

“因生物學(xué)特性完全不一樣，需要單獨(dú)給兒童開(kāi)發(fā)藥物。例如腦瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童腫瘤特有的，分子學(xué)機(jī)制等都需要單獨(dú)研究。”拾玉兒童公益基金會(huì)秘書(shū)長(zhǎng)李治中同時(shí)表示，兒童腫瘤總體生存率比較高是因?yàn)榛熀头暖煹膭┝窟h(yuǎn)高于成人，很多孩子臨床治愈后還有50-60年的生存。然而，90%以上的孩子都存在各種程度的遠(yuǎn)期副作用。如果通過(guò)新型藥物配合化療、放療，就能降低副作用。

第一財(cái)經(jīng)記者從2021年醫(yī)保目錄中梳理發(fā)現(xiàn)，兒童專(zhuān)用藥同樣少得可憐，占比不到6%，且局限在抗生素、感冒藥、鎮(zhèn)痛解熱等賽道。

中成藥中，1312項(xiàng)藥物中明確有“小兒”字樣的藥品有54項(xiàng)，占比4.12%；1273個(gè)西藥部分，明確有“小兒”“兒童”字樣的藥品有41項(xiàng)，占比3.22%；協(xié)議期內(nèi)談判藥品部分，213個(gè)西藥中，明確有“小兒”“兒童”字樣的藥品有12個(gè)，占比5.63%；62個(gè)中成藥中，明確有“小兒”“兒童”字樣的藥品有2個(gè)，占比3.23%。

在企業(yè)層面，目前兒童藥企業(yè)的數(shù)量也成為行業(yè)發(fā)展的較大阻礙。據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）數(shù)據(jù)顯示，在國(guó)內(nèi)6000多家藥廠中，有兒童藥品生產(chǎn)部門(mén)的企業(yè)數(shù)量為30多家，而專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童藥品的企業(yè)只有10余家。

嗅到商機(jī)？

自2011年8月至今，國(guó)家已經(jīng)陸續(xù)出臺(tái)了超30項(xiàng)政策，涉及兒童藥研發(fā)，并印發(fā)有三批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品的清單?！丁敖】抵袊?guó)2030”規(guī)劃綱要》中也提到，5歲以下兒童死亡率要從2020年9.5‰降到2030年的6.0‰。

國(guó)家政策的大方向指引之外，實(shí)際上每個(gè)疾病領(lǐng)域的兒童藥研發(fā)情況并不相同，如預(yù)防性疫苗、呼吸、皮膚、眼科、耳科、感染科、代謝類(lèi)、精神類(lèi)疾病等領(lǐng)域，布局者較多，而腫瘤、罕見(jiàn)病等難度最大，僅有少數(shù)藥企在研發(fā)。

2月17日，兆科眼科公司已啟動(dòng)一項(xiàng)硫酸阿托品滴眼液（NVK-002）用于延緩兒童近視進(jìn)展的3期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃在中國(guó)境內(nèi)入組526例患者。該滴眼液由兆科眼科從Nevakar公司引進(jìn)。同樣以國(guó)外引進(jìn)方式進(jìn)行戰(zhàn)略布局的還有維晟藥業(yè)，主要有長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素、罕見(jiàn)病治療藥品。

不同于涉及人群較多的眼科用藥、代謝類(lèi)藥物，兒童腫瘤藥屬于罕見(jiàn)病，選擇引進(jìn)或研發(fā)兒童腫瘤藥本就意味著沒(méi)有經(jīng)濟(jì)效益，需要極大的勇氣。

“中國(guó)每年有3萬(wàn)-4萬(wàn)名兒童腫瘤患者，全球每年約有40萬(wàn)人，兒童腫瘤患者一旦復(fù)發(fā)，治療方案將十分有限。在過(guò)去30年，單獨(dú)針對(duì)兒童腫瘤的藥物僅有個(gè)位數(shù)。不過(guò)，在2017年以后，先批成人適應(yīng)癥，再批兒童適應(yīng)證，或者同時(shí)獲批兒童和成人適應(yīng)癥的藥物數(shù)量也在慢慢變多。”李治中感慨道，十年前，美國(guó)開(kāi)始發(fā)力兒童腫瘤藥，現(xiàn)在中國(guó)也予以關(guān)注和重視，兒童藥的研發(fā)難度大，困難多，但中國(guó)有機(jī)會(huì)在這個(gè)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)突破，可以說(shuō)，兒童腫瘤藥研發(fā)恰逢時(shí)機(jī)。

近幾年，關(guān)注兒童藥的人越來(lái)越多，行業(yè)形勢(shì)也在向好，但兒童藥短缺的狀態(tài)依舊存在。有關(guān)注兒童藥市場(chǎng)多年的業(yè)內(nèi)人士告訴記者，國(guó)內(nèi)功能性藥物、治療屬性較強(qiáng)的兒童藥依舊不多。也有企業(yè)因受帶量采購(gòu)政策影響，盈利能力降低，開(kāi)始轉(zhuǎn)向兒童藥這塊空白市場(chǎng)的。

部分行業(yè)組織的線上線下交流也讓兒童藥領(lǐng)域的關(guān)注度越來(lái)越高。2020年8月成立的行業(yè)組織中國(guó)兒童藥物研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化聯(lián)盟（簡(jiǎn)稱(chēng)“兒藥聯(lián)盟”）就通過(guò)多場(chǎng)專(zhuān)題研討會(huì)將關(guān)注兒童藥的一群人聚集在一起，推動(dòng)了行業(yè)的整體發(fā)展。

攻克重重關(guān)卡

兒童藥的發(fā)展進(jìn)程與患者人群屬性有很大關(guān)系，一定程度上加大了臨床試驗(yàn)的難度。2021年11月10日，國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀年度報(bào)告（2020年）》（下稱(chēng)“《報(bào)告》”），其中提到，受試者人群中，特定人群開(kāi)展的臨床試驗(yàn)相對(duì)較少，2020年在老年人群和兒童人群開(kāi)展的臨床試驗(yàn)分別為3項(xiàng)和33項(xiàng)，僅占全年試驗(yàn)登記總量的1.4%。

臨床試驗(yàn)效率等分析結(jié)果顯示我國(guó)兒科藥物臨床試驗(yàn)占比較低、臨床試驗(yàn)地域分布不均勻等挑戰(zhàn)。兒科藥物臨床試驗(yàn)較少，主要為生物制品和化學(xué)藥，中藥較少，同時(shí)適應(yīng)癥主要為抗腫瘤藥物和疫苗。申請(qǐng)人對(duì)兒科藥品研發(fā)積極性不高可能與兒科藥物臨床試驗(yàn)存在周期長(zhǎng)、受試者招募困難、安全性風(fēng)險(xiǎn)高等因素有關(guān)。

具體來(lái)看，兒童人群藥物臨床試驗(yàn)板塊顯示，含兒童受試者的臨床試驗(yàn)為129項(xiàng)，占比為8.8%；按藥物分類(lèi)分析，生物制品登記數(shù)量最多，為70項(xiàng)，其次為化學(xué)藥和中藥；按適應(yīng)癥分析，主要適應(yīng)癥領(lǐng)域分布為抗腫瘤藥物、預(yù)防性疫苗、皮膚和五官科等，生物制品和化學(xué)藥主要適應(yīng)癥分布大致相同，中藥主要為呼吸類(lèi)藥物。僅在兒童人群中開(kāi)展的新藥臨床試驗(yàn)共登記33項(xiàng)，僅占新藥臨床試驗(yàn)總體的2.2%。

有兒童醫(yī)院臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人告訴第一財(cái)經(jīng)記者，兒童藥的臨床試驗(yàn)成本高，操作更為困難，有很多細(xì)節(jié)與成人藥不同。例如，有的兒童不會(huì)表達(dá)，且對(duì)身體的癥狀感知無(wú)法清晰量化。此外，兒童參與臨床試驗(yàn)多為父母一同參與，但是有些服務(wù)做得并不好。

她提到，在兒童藥領(lǐng)域，還有太多臨床未被滿足的需求。除了藥物的有效性和安全性，藥物的給入方式、藥品的味道、藥品的劑量、用藥頻次等都需要更為精細(xì)，且有著很大的提升空間，而每一種改變及產(chǎn)品文號(hào)的獲得都需要必要的研究和對(duì)應(yīng)注冊(cè)審批。

“臨床資源不足，質(zhì)控不過(guò)關(guān)，缺乏基礎(chǔ)研究的團(tuán)隊(duì)是主要問(wèn)題。從醫(yī)研企協(xié)同的角度，醫(yī)生要和研究者一同研究?！蓖踅鸷f(shuō)。

基于臨床試驗(yàn)的現(xiàn)實(shí)難題，政策的支持將成為兒童藥研發(fā)最為關(guān)鍵的一環(huán)。國(guó)家為了讓民眾更快使用上新藥，在海南博鰲樂(lè)城先行區(qū)，可以把國(guó)外已經(jīng)上市，國(guó)內(nèi)未上市的藥品，通過(guò)真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究來(lái)做案例收集，然后在國(guó)內(nèi)審批上市。這樣的思路在兒童藥領(lǐng)域?qū)l(fā)揮出明顯優(yōu)勢(shì)。

李治中認(rèn)為這個(gè)想法特別好，甚至對(duì)某些罕見(jiàn)病的治療將更為理想?！昂币?jiàn)病的研發(fā)如果按照傳統(tǒng)模式去做，性?xún)r(jià)比太低。真實(shí)世界數(shù)據(jù)會(huì)給藥企進(jìn)一步降低難度，加速藥物可及?！?/p>

盡管他非常支持這樣的探索，但也提及了要面臨的挑戰(zhàn)。最大的難度在于真實(shí)世界的數(shù)據(jù)質(zhì)量。臨床試驗(yàn)研究會(huì)在系統(tǒng)性、可控的情況下進(jìn)行，真實(shí)世界里，影響藥效的變量會(huì)更多。如何收集數(shù)據(jù)，如何判斷藥效都有很大的挑戰(zhàn)。

如何激發(fā)企業(yè)動(dòng)力？

各個(gè)環(huán)節(jié)的推進(jìn)都在一步步觸及問(wèn)題的核心，那就是誰(shuí)真正愿意研發(fā)兒童藥呢？

2020年1月，百濟(jì)神州與安進(jìn)達(dá)成全球腫瘤戰(zhàn)略合作后，新型免疫治療藥物倍利妥（BLINCYTO，注射用貝林妥歐單抗）成為首個(gè)經(jīng)安進(jìn)授權(quán)并由百濟(jì)神州在國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)獲批的血液腫瘤產(chǎn)品。2021年8月31日，該藥正式商業(yè)化上市。據(jù)悉，目前倍利妥針對(duì)兒童復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞ALL的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)已經(jīng)得到國(guó)家藥監(jiān)局受理并納入優(yōu)先審評(píng)。

此外，百濟(jì)神州2021年8月17日還和EUSA Pharma共同宣布，中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)已批準(zhǔn)凱澤百（達(dá)妥昔單抗β）用于治療12月齡及以上的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者。

有知情人士透露，這款藥在成功申請(qǐng)后，百濟(jì)神州內(nèi)部討論了很多輪，每一輪的結(jié)論都是這個(gè)藥會(huì)賠錢(qián)，但最終他們還是決定了引進(jìn)。

相比成人腫瘤患者的數(shù)量，兒童腫瘤患者人群少。所以出于經(jīng)濟(jì)上的考量，極少有企業(yè)愿意單獨(dú)為兒童腫瘤、罕見(jiàn)病開(kāi)發(fā)藥物。李治中向第一財(cái)經(jīng)記者表示，更多的機(jī)會(huì)在于，有一些抗腫瘤藥或者用于其他疾病治療的藥物，如果發(fā)現(xiàn)在兒童身上可以獲益，會(huì)迅速做測(cè)試。

但這并不意味著藥物能夠迅速獲批，成人藥擴(kuò)大到兒童適應(yīng)癥的周期一般都很長(zhǎng)。2021年1月，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)靶向抗癌藥Xalkori（crizotinib，克唑替尼）的一份補(bǔ)充新藥申請(qǐng)（sNDA），用于治療間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽(yáng)性、復(fù)發(fā)或難治性系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（ALCL）的兒童和年輕成人患者。ALCL是一種罕見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在年輕人中約占NHL病例的30%。年輕人群中約90%的ALCL病例呈ALK陽(yáng)性。

這款A(yù)LK抑制劑其實(shí)在十年前，也就是2011年就已經(jīng)用于肺癌的治療。據(jù)李治中介紹，在那不久，其實(shí)就知道這種藥有可能對(duì)這類(lèi)兒童腫瘤有效。但漫長(zhǎng)的十年后，才獲得批準(zhǔn)。這其中或許有項(xiàng)目啟動(dòng)慢、動(dòng)力不足、資金不夠、招募病人困難等多種因素。“期待未來(lái)會(huì)有更好的機(jī)制，不一定完全同步，但至少不應(yīng)該差十年?！?/p>

有數(shù)據(jù)顯示，在2007年-2017年間，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了78種新型成人癌癥藥物，但其中沒(méi)有任何一種藥物完成了旨在確定其針對(duì)兒科癌癥功效的研究。

2017年似乎是一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。當(dāng)年5月，國(guó)家出臺(tái)了《成人用藥數(shù)據(jù)外推至兒科人群的技術(shù)指導(dǎo)原則》。同年，F(xiàn)DA出臺(tái)了《加速兒童治療及平等法案》（Research to Accelerate Cures and Equity（RACE）for Children Act），并于2020年8月18日正式實(shí)施。該法案要求，對(duì)用于治療成人癌癥且其分子靶點(diǎn)與兒科腫瘤生長(zhǎng)或發(fā)展密切相關(guān)的新藥物和生物制品進(jìn)行兒科評(píng)估。

單算經(jīng)濟(jì)利益，這還不足以讓企業(yè)有動(dòng)力去開(kāi)發(fā)兒童腫瘤藥，所以法案出臺(tái)之后還有指導(dǎo)方針，除此之外，還有一個(gè)特殊激勵(lì)，即優(yōu)先審評(píng)優(yōu)惠劵。有了這個(gè)優(yōu)惠劵，可以讓新藥審批流程縮短幾個(gè)月，更重要的是，這個(gè)優(yōu)惠劵還能進(jìn)行交易，大藥企愿意花幾億美金購(gòu)買(mǎi)，用于幫助大適應(yīng)癥產(chǎn)品提前上市。這樣小企業(yè)會(huì)很有動(dòng)力。

有負(fù)責(zé)兒科適應(yīng)癥項(xiàng)目的跨國(guó)藥企工作人員告訴記者，由于兒科藥品的臨床需求，患者支付意愿以及準(zhǔn)入政策支持度比較高，國(guó)外兒科藥物以及藥物的兒科適應(yīng)癥都會(huì)被積極引入國(guó)內(nèi)市場(chǎng)進(jìn)行臨床和后續(xù)注冊(cè)申報(bào)。

上述業(yè)內(nèi)人士表示，兒童藥的研發(fā)要兼顧商業(yè)性和社會(huì)性，對(duì)兒童藥的注冊(cè)審批，更重要的是后續(xù)市場(chǎng)準(zhǔn)入、醫(yī)保、商保支付、社會(huì)救助等環(huán)節(jié)，政策要有所傾斜和切實(shí)支持，把焦點(diǎn)放在兒童上。給愿意研發(fā)生產(chǎn)兒童藥的企業(yè)更多的市場(chǎng)機(jī)會(huì)和渠道，以及給到更多的政策支持。國(guó)家政策的大方向有引導(dǎo)，但具體的鼓勵(lì)機(jī)制還沒(méi)有出現(xiàn)。

“與其在同一個(gè)靶點(diǎn)比拼速度和資金，不如開(kāi)發(fā)新的靶點(diǎn)，成為真正的firstinclass。如果藥企能在罕見(jiàn)的兒童腫瘤上探索出全球第一個(gè)發(fā)現(xiàn)新適應(yīng)癥的藥物，這樣的藥企會(huì)更有商業(yè)價(jià)值?！弊鳛橐幻┌Y生物學(xué)博士，李治中有著多年癌癥新藥開(kāi)發(fā)的工作經(jīng)驗(yàn)，他希望兒童腫瘤藥的研發(fā)最終能形成完整閉環(huán)。如此，探索出一套模板后，就能為其他細(xì)分領(lǐng)域提供參考。

很多環(huán)節(jié)都還不成熟，例如發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)科學(xué)性問(wèn)題，兒科醫(yī)生的培養(yǎng)問(wèn)題等?！八莻€(gè)慢活兒，要一點(diǎn)點(diǎn)推進(jìn)。”李治中說(shuō)。