專利訴訟是美國(guó)藥企商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)的常見形式，參考2017年艾伯維訴阿斯利康專利侵權(quán)案，預(yù)計(jì)本次專利糾紛對(duì)澤布替尼的商業(yè)化進(jìn)程影響也不會(huì)太大。

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中國(guó)首款成功出海的創(chuàng)新藥澤布替尼。

面對(duì)血癌藥物伊布替尼（Imbruvica，中國(guó)商品名：億珂）優(yōu)勢(shì)不再，全球銷售第二的跨國(guó)藥企艾伯維（ABBV.US）坐不住了。旗下子公司Pharmacyclics一紙?jiān)V狀，將中國(guó)創(chuàng)新藥“一哥”百濟(jì)神州（688235.SH；06160.HK；BGNE.US）告上美國(guó)法院，直指同為BTK抑制劑的原研藥澤布替尼（Brukinsa，中國(guó)商品名：百悅澤）專利侵權(quán)。

6月15日，消息最早經(jīng)彭博法律（Bloomberg Law）發(fā)布，百濟(jì)神州當(dāng)天A股和港股股價(jià)均大跌超過(guò)13%。在16日0時(shí)發(fā)表的聲明中，百濟(jì)神州強(qiáng)調(diào)，公司的“研發(fā)是原創(chuàng)性的”，“將對(duì)所有此類專利侵權(quán)指控開展堅(jiān)決的辯護(hù)”。

6月16日開盤后，百濟(jì)神州A股和港股股價(jià)反彈走高，截至收盤分別回升4.56%和6.07%。相較而言，美股反應(yīng)較為平靜，6月15日下跌3.4%。

早在2017年，艾伯維也曾對(duì)跨國(guó)藥企阿斯利康（AZN.US）的阿卡替尼（Calquence）相關(guān)專利侵權(quán)提起訴訟，不過(guò)兩年后兩者達(dá)成和解，具體信息未公開披露，其間阿卡替尼的商業(yè)化進(jìn)程并未受到干擾。

競(jìng)爭(zhēng)重壓下的專利侵權(quán)指控

BTK是一種胞質(zhì)非受體酪氨酸激酶，在各種細(xì)胞表面受體的信號(hào)傳導(dǎo)中起著核心作用。BTK抑制劑通過(guò)作用于BCR信號(hào)通路，與BTK結(jié)合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，從而阻斷信號(hào)傳導(dǎo)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制B細(xì)胞腫瘤的發(fā)展。

伊布替尼是全球首個(gè)BTK抑制劑，由艾伯維旗下的Pharmacyclics和強(qiáng)生共同研發(fā)，最早于2013年在美國(guó)上市。而作為第二代BTK抑制劑的代表，百濟(jì)神州的澤布替尼也是中國(guó)首個(gè)“出?！背晒Φ脑锌拱┧?，目前已在全球超過(guò)65個(gè)市場(chǎng)獲批上市，已證明“best-in-class”（同類最優(yōu)）的實(shí)力。

據(jù)百濟(jì)神州最新公告，在去年的一項(xiàng)評(píng)估澤布替尼頭對(duì)頭對(duì)比伊布替尼、用于治療復(fù)發(fā)/難治性慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）患者的ALPINE試驗(yàn)中，澤布替尼在無(wú)進(jìn)展生存（PFS）和客觀緩解率（ORR）上都展示了更優(yōu)越的療效，而且在房顫方面的安全性更好。研究顯示，在澤布替尼組，由心臟疾病引起的猝死事件的發(fā)生率為0，而伊布替尼組為1.9%。相關(guān)結(jié)果已在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表。

今年1月，澤布替尼在美國(guó)獲批用于一線治療CLL/SLL，4個(gè)月后，該適應(yīng)癥也在中國(guó)獲批。這為澤布替尼打開了BTK 抑制劑的最大市場(chǎng)。而另一邊，由于伊布替尼的毒性及較高的房顫、出血等副作用發(fā)生率，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) （NCCN） 在2022年8月發(fā)布的指南中將伊布替尼從“首選”方案轉(zhuǎn)為“其他推薦”方案，澤布替尼則被移至 CLL/SLL患者的“首選方案”類別。

根據(jù)IQVIA（艾昆緯）數(shù)據(jù)，得益于CLL/SLL適應(yīng)癥上市的推動(dòng)，澤布替尼在美國(guó)市占率已從去年的5%左右提升至10%。公開財(cái)報(bào)顯示，今年第一季度，澤布替尼的全球銷售額比去年第四季度增長(zhǎng)約20%，達(dá)到 2.11 億美元。SVB證券分析師認(rèn)為，僅 CLL/SLL 一項(xiàng)適應(yīng)癥，澤布替尼在美國(guó)和歐盟的最高銷售額就將達(dá)到 31 億美元。

面對(duì)澤布替尼和阿斯利康的阿卡替尼的雙重壓力，伊布替尼銷售額不斷快速下滑，今年第一季度銷售額為8.78億美元，同比下降 25%。

百濟(jì)神州公告稱，“對(duì)于一款有競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品，一些公司可能對(duì)其發(fā)起知識(shí)產(chǎn)權(quán)潛在侵權(quán)的指控，這是一件令人遺憾但的確常有發(fā)生的事情，尤其是針對(duì)一款像百悅澤這樣對(duì)癌癥患者而言具備顯著差異化的藥物來(lái)說(shuō)，更是如此?！?/p>

目前，全球已上市的BTK抑制劑共有6款，其中包括中國(guó)創(chuàng)新藥企諾誠(chéng)建華（688428.SH；09969.HK）的奧布替尼，最早于2020年12月在中國(guó)附條件獲批上市。6月16日，諾誠(chéng)建華剛剛宣布了奧布替尼治療套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）的兩項(xiàng)最新臨床數(shù)據(jù)。

“專利刺客”不止一家

2015年，艾伯維收購(gòu)Pharmacyclics，獲得伊布替尼在美國(guó)市場(chǎng)的商業(yè)權(quán)利。此次專利權(quán)糾紛案涉及Pharmacyclics今年6月13日剛剛獲得的一項(xiàng)專利授權(quán)（專利號(hào)：US11672803）。艾伯維尋求宣告性判決，即百濟(jì)神州侵犯了該“803號(hào)”專利并要求賠償。

雪球財(cái)經(jīng)博主“寒武紀(jì)”從事醫(yī)藥行業(yè)知識(shí)產(chǎn)權(quán)工作十來(lái)年，他撰文指出，Pharmacyclics最初試圖獲得一個(gè)類靶點(diǎn)用途專利，以限制所有不可逆BTK抑制劑，未能成功。在整個(gè)審查拉鋸過(guò)程中，遂不斷縮小限定化合物通式結(jié)構(gòu)的定義，目的明顯就是“能圈住澤布替尼”。

他認(rèn)為，該案的核心爭(zhēng)議在于，Pharmacyclics專利申請(qǐng)文件存在“修改超范圍”（broadening amendment，即對(duì)已提交的專利申請(qǐng)進(jìn)行修正，以擴(kuò)大申請(qǐng)中所描述的發(fā)明的范圍），美國(guó)專利法的規(guī)定相對(duì)寬松，可以允許這類操作，但同樣可以通過(guò)《美國(guó)專利法》112條款“written description”挑戰(zhàn)已授權(quán)專利的有效性。該條款旨在避免專利申請(qǐng)描述過(guò)于寬泛或模糊，保護(hù)其他人免受無(wú)必要限制的專利權(quán)侵犯。

“（美國(guó)專利制度）無(wú)限續(xù)案的方式，給了專利權(quán)人太多的操作空間，很難保證每個(gè)審查員都盡心盡責(zé)，在飽和攻擊下，往往給申請(qǐng)人找到漏洞獲得不合理的專利授權(quán)?！薄昂浼o(jì)”認(rèn)為，這樣的結(jié)果，往往是像艾伯維這樣精于此道的公司以非創(chuàng)新的東西拿到專利，反過(guò)來(lái)限制別人的創(chuàng)新。

圍繞“藥王”修美樂，艾伯維通過(guò)不斷增加一系列制備或管理等技術(shù)專利，成功將專利到期時(shí)間從2016年延遲到了2023年。伊布替尼也同樣通過(guò)附加專利增加了9年保護(hù)期，市場(chǎng)獨(dú)占期延長(zhǎng)到2029年。

有評(píng)論認(rèn)為，專利訴訟是美國(guó)藥企商業(yè)化競(jìng)爭(zhēng)的常見形式，參考2017年艾伯維訴阿斯利康專利侵權(quán)案，預(yù)計(jì)本次專利糾紛對(duì)澤布替尼的商業(yè)化進(jìn)程影響也不會(huì)太大。

“美國(guó)完整的專利保護(hù)制度，某種程度成為既得利益集團(tuán)的護(hù)城河，專利刺客也不止艾伯維一家?！毙袠I(yè)自媒體“阿基米德Biotech”提到，跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶（BMY.US）在PD-(L)1和CAR-T領(lǐng)域構(gòu)建專利叢林，近5年來(lái)，多次將競(jìng)品企業(yè)陸續(xù)告上法庭，且多數(shù)勝訴。

近年來(lái)，中美藥企間的專利糾紛不止一起，澎湃科技此前曾報(bào)道過(guò)跨國(guó)藥企輝瑞（PFE.US）控告中國(guó)創(chuàng)新藥企銳格醫(yī)藥的專利申請(qǐng)權(quán)糾紛。

銳格醫(yī)藥成立于2018年，兩位核心團(tuán)隊(duì)成員曾在輝瑞擔(dān)任要職。其推出的首個(gè)產(chǎn)品RGT-075是一款口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑，目前已在美國(guó)進(jìn)入二期臨床，可用于治療II型糖尿病、肥胖、非酒精性脂肪肝等適應(yīng)征。

然而，2022年2月初，輝瑞突然起訴銳格醫(yī)藥及兩位前雇員，指責(zé)其開發(fā)的GLP-1藥物專利與輝瑞的“驚人相似”，懷疑其竊取了輝瑞的商業(yè)機(jī)密，要求其將專利申請(qǐng)權(quán)回轉(zhuǎn)給輝瑞，賠償損失。

就在2個(gè)月前，銳格醫(yī)藥與禮來(lái)就一款處于研發(fā)早期階段的小分子GLP-1R受體激動(dòng)劑，達(dá)成高達(dá)15億美元的license-out（專利授權(quán)）戰(zhàn)略合作，禮來(lái)將負(fù)責(zé)除大中華區(qū)外的臨床開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化。

當(dāng)時(shí)，銳格醫(yī)藥方面回應(yīng)稱：輝瑞訴訟毫無(wú)依據(jù)，會(huì)全力進(jìn)行辯護(hù)，維護(hù)合法權(quán)益。銳格醫(yī)藥準(zhǔn)備提出反訴，要求法院判決確認(rèn)其從未盜用輝瑞公司的任何商業(yè)秘密，并判決確認(rèn)銳格是相關(guān)專利的合法所有人。

藥品專利權(quán)訴訟的時(shí)間跨度可能會(huì)較長(zhǎng)，根據(jù)案件復(fù)雜性和當(dāng)事雙方爭(zhēng)議程度的不同，可能需要一年或數(shù)年的時(shí)間來(lái)解決。